吴国桢赴美初期，尽管对蒋氏父子不满，但还能以“大局”为重，绝口不提与蒋的恩怨纠葛。在公开场合，仍然站在的立场上，呼吁美国援助台湾进行“复国”。他原打算在大学里谋一教职，业余从事演讲和笔耕，过上平静的生活。然而，上世纪50年代，美国歧视华人的风气甚烈，加上各校都有一些学阀把门，谋求教职并不容易。经朋友帮忙，与《芝加哥论坛报》签订了3年合约，为其撰写时事评论，业余时间赴各地巡回演讲。这样，一家人的生活才安顿下来。

　　然而，树欲静而风不止，他还是被卷进了政治漩涡。1953年11月，蒋介石突然下令免去“秘书长”王世杰的职务，指责他“蒙混舞弊，不尽职守”。台湾政界、新闻界谣传，王世杰包庇吴国桢，帮助吴卷资50万美元去美国，王由此被罢官。台湾报刊也公开著文，责骂吴国桢贪污巨款，逍遥法外。这些传闻很快成为普通百姓茶余饭后的谈资，吴留在台北的幼子和父母成天生活在遭人白眼和嘲笑的氛围中，苦不堪言。与此同时，由资助的美国报纸《华美日报》《民气日报》等，也推波助澜，连续发表文章，极尽讥讽挖苦之能事。吴国桢立即给台湾当局写信，要求刊登“辟谣启事”，以正视听。中央秘书长张其昀复函说，外间谣传原属毫无根据，不必介意。吴见在台湾刊登“启事”无望，只好以读者投书的形式，在纽约的中文报纸上辟谣。之后，他一反刚到美国时的谨慎小心，公开接受芝加哥某电视台的专访，一泄长期郁积于胸的不满，表明自己出走台湾，完全因为与当局“政见”不同。消息传到台湾，蒋介石唯恐吴一气之下，口没遮拦，酿成不利于当局的风波，立即托人向吴传话，请其速回台北担任“秘书长”。吴国桢心里十分清楚，与老蒋的关系已经破裂，回去等于自投罗网，干脆一不做，二不休，把自己的真实想法跟合众社记者和盘托出：“在目前的环境之下，我不愿回台湾，因为我认为现在‘中国’政治情形和我当初和政府发生争执时并无改变”；“我深信目前的政府过于专制”云云。

　　这番言论，在美国引起了轰动。台湾“立法院长”张道藩首先跳出来，对这名南开老同学发表“危害国家言论”表示万分愤怒，大骂吴为“民主政客”。接着，台湾媒体全线出击，连篇累牍地刊登声讨文章，甚至有人斥责吴为“国人皆日可杀”。1954年3月17日，蒋介石发布“总统令”，指斥他“背叛国家，污蔑政府，妄图分化国军，离间人民、政府及侨胞与祖国之关系，居心叵测，罪迹显著”，罗织13条罪状，宣布解除吴国桢所有职务，开除党籍。

　　中美建交后，吴国桢开始关注大陆的经济建设。通过阅读报纸和与访问大陆的人士交谈中得知，中国实行改革开放政策，进步神速，由此逐步改变了对和人民政府的看法。1982年，大女婿俞益元归国观光。回去后向岳父详尽介绍了在大陆的所见所闻及有关方面的盛情款待，还带回了一张南开中学时吴国桢与周恩来的合影。睹物思人，吴国桢感慨万千。次年，长子吴修广夫妇再访大陆，有关方面特意安排他们到武汉、南京、上海、杭州等地观光，并拜访了吴国桢的亲朋故旧。